近日，我院閆亞平教授團隊在PNAS上發(fā)表一項突破性研究成果，首次揭示多發(fā)性硬化癥（MS）治療藥物那他珠單抗（Natalizumab）加重視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）的分子機制，為這一罕見且兇險的自身免疫病帶來了全新的治療靶點和策略。該研究題為“Natalizumab exacerbates astrocytopathy in NMOSD via blockade of endothelial VCAM1–astrocytic integrin α4 interaction”，不僅澄清了多年來困擾臨床醫(yī)生的“MS有效藥為何加重NMOSD”的悖論，也為靶向星形膠質(zhì)細胞的精準治療奠定了關(guān)鍵實驗基礎(chǔ)。
視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）是一種嚴重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性脫髓鞘疾病，常表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和長節(jié)段橫貫性脊髓炎，病情反復(fù)發(fā)作，可導(dǎo)致失明、癱瘓等嚴重神經(jīng)功能損傷。盡管NMOSD與MS臨床癥狀相似，但兩者的病理特征本質(zhì)與治療反應(yīng)截然不同。臨床上，包括那他珠單抗在內(nèi)的多種MS有效治療藥物，不僅對NMOSD患者無效，反而會顯著加重病情，這一反常現(xiàn)象背后的機制長期以來尚未明確。
研究團隊通過系統(tǒng)的機制探究，明確了星形膠質(zhì)細胞在NMOSD病程中的“保護者”角色。研究發(fā)現(xiàn)，那他珠單抗通過阻斷內(nèi)皮細胞表面的血管細胞黏附分子1（VCAM1）與星形膠質(zhì)細胞表面的整合素α4（integrin α4）之間的相互作用，抑制星形膠質(zhì)細胞的增殖與活化，從而加重NMOSD小鼠的星形膠質(zhì)細胞損傷和脫髓鞘病變。而當(dāng)星形膠質(zhì)細胞特異性缺失整合素α4時，不僅NMOSD小鼠的疾病嚴重程度明顯加劇，那他珠單抗誘導(dǎo)的負面效應(yīng)也隨之消失。進一步通過激活整合素下游PI3K信號通路，成功逆轉(zhuǎn)了那他珠單抗導(dǎo)致的星形膠質(zhì)細胞損傷，為開發(fā)靶向星形膠質(zhì)細胞的NMOSD新型治療策略提供了直接實驗依據(jù)。
本研究首次揭示了星形膠質(zhì)細胞“VCAM1-integrin α4”信號軸在NMOSD發(fā)病機制中的關(guān)鍵作用，明確了星形膠質(zhì)細胞增殖在疾病保護中的核心功能。這一發(fā)現(xiàn)顛覆了以往對星形膠質(zhì)細胞在脫髓鞘疾病中角色的傳統(tǒng)認知，也為闡明“MS藥物加重NMOSD”的臨床悖論提供了清晰的分子解釋。更重要的是，該研究為NMOSD的精準治療開辟了全新方向，靶向星形膠質(zhì)細胞的保護性通路，或?qū)⒊蔀槲磥碜陨砻庖咝陨窠?jīng)系統(tǒng)疾病干預(yù)的重要手段。從臨床困惑到機制突破，再到潛在治療策略的提出，這一系列工作展現(xiàn)了基礎(chǔ)研究與臨床問題緊密結(jié)合。我們期待為無數(shù)NMOSD患者帶來治療希望。
本研究的通訊作者為我院閆亞平教授，博士后崔婷婷、研究生溫晴、安子暄為共同第一作者。研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、陜西省自然科學(xué)基金及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費等項目的資助。
文章鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2520566123
